醫藥網(wǎng)5月29日訊 化學(xué)仿制藥注射劑終于迎來(lái)現場(chǎng)檢查。
2015年以來(lái)啟動(dòng)的臨床自查核查的現場(chǎng)檢查，由于大多數化學(xué)仿制藥注射劑無(wú)需臨床試驗，從而不涉及臨床自查核查的現場(chǎng)檢查。
而2018年5月國家藥品監督管理局發(fā)布的關(guān)于加強化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現場(chǎng)檢查工作的公告（2018年第20號）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“新公告”），對化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請的現場(chǎng)檢查有了明確而細致的規定，需要現場(chǎng)檢查的情況涉及五方面，將由國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心實(shí)施。
四大焦點(diǎn)
工藝核對，從注射劑起步
新公告“（一）注射劑的處方、工藝、內包材、生產(chǎn)設備發(fā)生變更，屬于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》規定的Ⅲ類(lèi)變更或重大變更的情形的”，涉及“變更”現場(chǎng)核查。
2016年8月，生產(chǎn)工藝變更曾發(fā)布關(guān)于征求《關(guān)于開(kāi)展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》的意見(jiàn)，這是針對2007年前批準上市的品種藥品，時(shí)間進(jìn)度見(jiàn)附表。2016年11月1日由原國家食品藥品監督管理總局啟動(dòng)飛行檢查，檢查中發(fā)現實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監管部門(mén)批準的生產(chǎn)工藝不一致的，依據《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關(guān)規定，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。藥監部門(mén)將依據《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關(guān)規定對涉事藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行處罰，并向社會(huì )公開(kāi)相關(guān)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責任人員。
2017年8月，原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則的通告（2017年第140號），此后藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠依據指導原則進(jìn)行生產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作。
表1時(shí)間表的順延變更并沒(méi)有和《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》一同發(fā)布。但是，原國家食品藥品監督管理總局已經(jīng)對生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行跟蹤檢查。在2018年4月12日發(fā)布的《國家藥品監督管理局關(guān)于山東臨清華威藥業(yè)有限公司等3家企業(yè)涉嫌違法違規生產(chǎn)藥品的通告》（2018年第7號）中提到的山東臨清華威藥業(yè)有限公司、內蒙古蒙藥股份有限公司和昆明制藥集團股份有限公司都有產(chǎn)品未按注冊批準工藝生產(chǎn)，擅自變更工序，并收回涉事企業(yè)的相關(guān)《藥品GMP證書(shū)》。
新公告提到的注射劑的處方、工藝、內包材、生產(chǎn)設備發(fā)生變更需要被現場(chǎng)核查，預計指的是已完成生產(chǎn)工藝的研究驗證、并提交補充申請的產(chǎn)品。這意味著(zhù)生產(chǎn)工藝變更的核對先由注射劑開(kāi)始，重點(diǎn)核對指標預計會(huì )包括原料供應商的管理、滅菌溫度控制、分析儀器的計算機系統權限管理和有效管控、尾料的回收和使用等。
生產(chǎn)產(chǎn)地變更，集團內變更受控
2017年11月21日，《國家食品藥品監督管理總局關(guān)于修改部分規章的決定》（國家食品藥品監督管理總局令第37號）將第二十八條第一款“注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監督管理局負責受理和審批”修改為“藥品委托生產(chǎn)申請，由委托雙方所在地省、自治區、直轄市食品藥品監督管理部門(mén)負責受理和審批”。委托生產(chǎn)屬于生產(chǎn)地點(diǎn)（生產(chǎn)線(xiàn)）發(fā)生變更，這意味著(zhù)委托生產(chǎn)變更中的現場(chǎng)檢查由原國家食品藥品監督管理總局負責。
2017年10月《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊審批管理規定（征求意見(jiàn)稿）》及《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)，2018年3月發(fā)布公開(kāi)征求《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更注冊審批管理規定（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知，但以上兩個(gè)通知都未發(fā)布正式稿。
鑒于技術(shù)轉讓等項目受注冊法規改革影響，新公告“（二）國產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點(diǎn)（生產(chǎn)線(xiàn)）發(fā)生變更的”與技術(shù)轉讓相關(guān)的項目可執行性難度增加，新公告的要求更多是和預計短期內影響最大的是集團內的生產(chǎn)產(chǎn)地（生產(chǎn)線(xiàn)）發(fā)生變更的注射劑產(chǎn)品，預計要想通過(guò)MAH授權委托生產(chǎn)的擴大產(chǎn)量的企業(yè)，首先還是要充分評估擬落地的生產(chǎn)產(chǎn)地和對應的質(zhì)量體系。
“新生產(chǎn)線(xiàn)”核查流程補丁完畢
2017年11月13日，原食品藥品監管總局發(fā)布關(guān)于調整藥品注冊受理工作的公告（2017年第134號），決定自2017年12月1日起，將現由省級食品藥品監督管理部門(mén)受理、原國家食品藥品監督管理總局審評審批的藥品注冊申請，調整為原國家食品藥品監督管理總局集中受理。
由原國家食品藥品監督管理總局審評審批、備案的注冊申請，均由原國家食品藥品監督管理總局受理，包括新藥臨床試驗申請、新藥生產(chǎn)（含新藥證書(shū)）申請、仿制藥申請，原國家食品藥品監督管理總局審批的補充申請等；由省級食品藥品監督管理部門(mén)審批、備案的藥品注冊申請，仍由省級食品藥品監督管理部門(mén)受理。
根據新公告“（三）首次申報化學(xué)藥注射劑型，相應生產(chǎn)線(xiàn)尚未生產(chǎn)過(guò)其他品種的”相關(guān)規定，原國家食品藥品監督管理總局新受理的藥品注冊申請，根據藥品技術(shù)審評中的需求，由國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心統一組織全國藥品注冊檢查資源實(shí)施現場(chǎng)核查，并不再列入2015年7月以來(lái)原國家食品藥品監督管理總局開(kāi)展的藥物臨床試驗數據自查核查范圍。新生產(chǎn)線(xiàn)的現場(chǎng)核查為國家藥品監督管理局開(kāi)展，是對現有頒布法規的補充。
新增“真實(shí)性”“可靠性”現場(chǎng)核查
新增“（四）審評過(guò)程發(fā)現真實(shí)性存疑等需要核實(shí)的”和“（五）收到真實(shí)性和可靠性問(wèn)題投訴舉報線(xiàn)索需要核實(shí)的”。（四）和（五）涉及真實(shí)性和可靠性問(wèn)題。以往收到真實(shí)性和可靠性問(wèn)題都是飛行檢查，現納入了現場(chǎng)核查體系。
近年來(lái)，除了個(gè)別藥品如生化藥因為其不良反應率過(guò)高、質(zhì)量體系仍有調整空間被列入飛行檢查名單以外，大多數產(chǎn)品接受飛行檢查都是因為受到投訴舉報。
兩大趨勢
1.進(jìn)口藥品的現場(chǎng)核查會(huì )越來(lái)越多。
2017年11月，國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布了《關(guān)于啟動(dòng)2018年藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查有關(guān)事宜的通知》，共計33個(gè)品種被納入為2018年度進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查。
據2018年5月15日《國家藥品監督管理局關(guān)于暫停銷(xiāo)售使用印度太陽(yáng)藥業(yè)有限公司注射用亞胺培南西司他丁鈉的公告》（2018年第21號），國家藥品監督管理局對印度太陽(yáng)藥業(yè)有限公司組織開(kāi)展進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，檢查發(fā)現企業(yè)存在未能對上述品種的細菌內毒素進(jìn)行有效控制、未能證明生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)菌保障的有效性、原料藥反應罐的清潔方法未能得到有效的驗證等生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理方面的問(wèn)題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》要求。
2.變更工藝的企業(yè)2018年可能會(huì )面臨國家藥監部門(mén)頻繁的現場(chǎng)核查。
